肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，2022年全球新增约86.5万例，死亡约75.8万例。近年来，晚期HCC的一线治疗已从单药靶向治疗（索拉非尼、仑伐替尼）转向以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合方案，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等。然而，免疫治疗的应答存在显著异质性，仅部分患者获得持久获益，其机制解释滞后于临床实践。该综述以癌症免疫循环为框架，系统解析HCC抗肿瘤免疫失败的关键节点，并探讨联合治疗策略与耐药机制。

HCC的抗肿瘤免疫在癌症免疫循环的多个环节受到抑制。肝脏作为免疫耐受性器官，持续暴露于门静脉来源的肠道抗原及微生物产物，Kupffer细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞及耐受性细胞因子网络共同维持抗炎状态，为抗肿瘤免疫设置了天然屏障。具体障碍包括：（1）启动失败——肿瘤抗原释放不足或树突状细胞功能障碍导致T细胞启动缺陷；（2）trafficking障碍——血管异常及趋化因子失调限制效应T细胞浸润；（3）髓系/基质抑制——肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）及癌相关成纤维细胞（CAFs）构建免疫抑制微环境；（4）代谢-缺氧障碍——葡萄糖竞争、乳酸累积、氨基酸耗竭及腺苷通路激活进一步削弱效应T细胞功能。

该综述提出联合治疗的核心原则：当联合药物与限制检查点抑制剂活性的主导障碍生物学匹配时，联合方案可能最为有效。例如：抗VEGF治疗通过血管正常化改善T细胞 trafficking；化疗、肝动脉灌注化疗（HAIC）、经动脉化疗栓塞（TACE）或立体定向放疗（SBRT）通过促进抗原释放增强免疫启动；TKI及VEGF阻断可重编程抑制性髓系细胞。反之，当联合药物仅纠正次要障碍而主导生态约束仍完整时，应答可能失败。因此，许多HCC联合治疗的失败不应被视为检查点抑制本身的失败，而应理解为肿瘤微环境不完全或不匹配的 remodel。

HCC免疫治疗耐药可分为四个层面：（1）肿瘤细胞自主性耐药——Wnt/β-catenin通路激活（CTNNB1/AXIN1突变）导致树突状细胞招募缺陷，形成免疫沙漠状态；抗原呈递 machinery 丢失及低肿瘤突变负荷限制新抗原可见性。（2）微环境介导的耐药——TAMs、MDSCs、Tregs构建可溶性抑制环境（IL-10、TGF-β、精氨酸酶-1、活性氧、腺苷通路）；SPP1+巨噬细胞-CAF肿瘤免疫屏障限制细胞毒性T细胞浸润。（3）治疗诱导的耐药——ICI压力下免疫编辑及适应性耐药通路激活。（4）病因特异性耐药——MASLD/MASH相关HCC与病毒性HCC具有不同的基线免疫生态及治疗反应特征，病毒相关HCC可能对ICI更敏感。

实现HCC精准免疫治疗需要从经验性联合治疗转向基于生物标志物指导的个体化策略。潜在生物标志物包括：组织空间免疫分型（免疫浸润密度、三级淋巴结构）、髓系/Notch相关耐药程序、循环肿瘤DNA（ctDNA）用于微小残留病监测、复合临床炎症评分（如CRAFITY）及肠道微生物组特征。整合平台（缺氧评分、机器学习临床-影像分类、单细胞及空间转录组多组学方法）可能推动更复合的精准免疫治疗模型。未来进展取决于前瞻性、生物标志物分层试验，验证将治疗与可测量的主导障碍匹配是否能改善患者预后。疾病病因学应被视为重要的生物学及分层变量，而非验证性的独立标准用于选择或排除ICI治疗。

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https://www.mdpi.com/2073-4409/15/12/1097

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